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近年来，中国糖尿病患病率呈现快速上升趋势。1980年，中国糖尿病患病率仅为1%，到如今患病率已超过11%，患病人数超过1亿。糖尿病的关键发病原因之一，是体内胰岛素分泌相对不足和/或作用缺陷。随病程进展，患者最终需要接受胰岛素治疗。随着现代科技不断进步，出现很多治疗糖尿病的药物，如GLP-1受体激动剂、SGLT2抑制剂等，但尚没有一种药物能够完全取代胰岛素的治疗地位。
尽管人体内可提升血糖水平的激素有很多，但胰岛素是唯一能够降低血糖的激素。当胰岛素分泌不足时，可导致血糖升高，继而产生糖毒性，导致眼睛、肾脏、心脏及神经系统等多部位出现不同程度的并发症。糖尿病不仅损伤自身健康，也会带来较为沉重的医疗支出。在糖尿病防治工程中，胰岛素扮演着十分重要的角色。糖尿病患者因自身机体分泌胰岛素“量”的不足，需要外源补充，胰岛素治疗就是尽量模仿人体正常生理释放模式给予必要的外源胰岛素。外源胰岛素对于糖尿病患者来说，是接近生理性的降糖药物。随着日常使用的增多，治疗用的“外源胰岛素”已经逐渐被简称为“胰岛素”。“到现在为止，控制血糖最好的药物或者最强的药物就是胰岛素。大多数1型糖尿病患者必须长期依赖胰岛素，部分胰岛功能差的2型糖尿病患者也需要使用胰岛素。胰岛素通过控制血糖，从而很好地促进糖化血红蛋白水平的下降，对于糖尿病患者急性并发症、慢性并发症的预防及延缓也有好处。目前，胰岛素在糖尿病治疗当中占据着非常重要的位置。”解放军总医院内分泌科教授、主任医师陆菊明告诉记者。
糖尿病的历史有上千年，但胰岛素的出现不过百余年。“2021年，是胰岛素发现的第100年。”陆菊明教授介绍，100年以前，很多糖尿病患者因缺乏胰岛素导致血糖升高、出现并发症，但由于没有任何治疗药物，基本上得病几年后就离世了。1921年，胰岛素的发现成为医学史上的里程碑，挽救了很多患者的生命。记者了解到，最初的胰岛素提取自猪、牛等动物的胰腺，纯度不高，产量也非常小。即便如此，动物胰岛素也延长了糖尿病患者的生命，让许多1型糖尿病患者有机会活下来。自动物胰岛素发现之后，胰岛素的制造工艺有了极大突破。特别是基因工程出现后，利用重组DNA技术合成了人胰岛素，纯度和产量都有了很大提升。更多的糖尿病患者有机会得到治疗，同时也使动物胰岛素相关的过敏反应等不良事件大大下降。随着技术的发展与革新，第三代胰岛素——胰岛素类似物应运而生。胰岛素类似物生产工艺更为复杂，需要采用基因工程技术对胰岛素进一步加工，在肽链上进行修饰，在剂型上进行优化，改变其药代动力学特征，使之更接近于生理性胰岛素作用模式。“为什么要研发胰岛素类似物？”陆菊明这样解释：胰岛素类似物的分子结构和人胰岛素是不一样的，通过改变氨基酸类型、替换/添加一些基团，可以进一步改善人胰岛素的功能、弥补一些缺陷。比如，原来的基础人胰岛素（中效胰岛素）起效时间比较晚，注射后七八个小时才能达到峰值；总的作用时间比较短，一般一天需要打两次。因此，我们希望中效胰岛素的作用时间长些，起效以后不要有峰值，起效后24小时保持比较平稳的状态，就像人体正常分泌胰岛素那样。再如，原来的短效人胰岛素，注射到皮下后和正常人体分泌胰岛素的作用规律不一致。饭后，正常人体胰腺分泌的胰岛素可以马上到达全身、进入血液、快速起效；但皮下注射短效人胰岛素存在吸收过程，起效较慢、作用时间过长。因此，我们希望短效胰岛素注射以后能够快速吸收、控制餐后血糖，同时作用时间相对短一点，使得后面发生低血糖的几率小些。胰岛素类似物通过修饰胰岛素肽链，改变氨基酸类型和顺序等，改变其理化特征，使其药代动力学特点更接近生理性胰岛素分泌模式，临床应用可减少低血糖等不良反应发生率，是一种更优化的胰岛素。“胰岛素研发过程中最重要的就是让它保持原有效力的同时，减少低血糖等不良反应的发生。这样患者更加容易接受，血糖控制得也更好。”陆菊明说，“到了胰岛素类似物的时代，如果经济条件允许的话，胰岛素类似物的使用会越来越多。”近年来，胰岛素类似物的研发进程也一直未停止，作用时间更长、药代动力学/药效动力学（pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD）特征更加平稳的超长效胰岛素类似物陆续研发成功，目前已经在国内上市的有甘精胰岛素U300和德谷胰岛素。国内外多项实验已证实，超长效胰岛素类似物比长效胰岛素类似物在降低糖尿病患者低血糖发生率方面有更好的效果，之后也将更加广泛地用于临床治疗中。
胰岛素类似物与前两代胰岛素相比，在安全性及有效性方面都有了长足进步，但其价格也更高一些，影响了糖尿病患者的用药选择。“新研发出来的药物有很好的疗效、有资源优势，加之其需要收回研发成本，故价格定得高些，是有合理性的。”北京大学医学部卫生政策与技术评估中心研究员陶立波认为，医疗领域新技术、新产品的不断涌现，其背后积累了很多人员付出的巨大努力。健康无价，如果好的医药产品能够帮助人们抵抗疾病、恢复健康，就应该有一个合适的、能够体现其前期投入的定价。然而，如何定义“合适”？陶立波提出，医药产品的定价要综合安全性、有效性、成本、使用效率等因素，通过药物经济学的方法，寻求一个合理的价格，以达到保障安全性、提高有效性、鼓励企业创新、扩大有限卫生资源使用效果、造福更多患者、造福全社会的目的。现在，对于胰岛素类似物的生物原研药，我国已经出现仿制药——胰岛素类似物的生物类似药，有助于提高该类药物的可及性、降低价格、满足更多群众用药需求。然而，二者是否能够达到疗效完全一致，业内专家一直都有争论。有专家提出，从药学角度分析，化学药仿制药的活性成分可以做到与原研药完全相同，但生物大分子药物却难以精准复制。如DNA重组技术生产的大分子蛋白质药物，其分子量较化学药大100倍～1000倍以上，结构复杂，具有蛋白质独特的3D结构和复杂的作用方式，其生产流程更是较化学药复杂得多。因此，生物类似药只能与原研药相似，而无法“相同”。也有专家认为，生物类似药完全可以替代原研药，只是某些原研企业有意或无意地努力制造关于生物类似药安全性和有效性的负面舆论，特别是对那些考虑原研替代的患者和医生进行混淆，破坏消费者对生物类似药的信心。此外，阻碍生物类似药原研替代的主要原因是没有一条明确的可替代性证明路径。2019年5月，美国食品药品监督管理局完成并发布了“生物类似药原研替代指南”，给生物类似药企业提供了一条明确的路径来证明其产品与原研药具有可替代关系，对于国际和我国生物类似药行业影响重大。“大分子生物药和小分子化学药的一致性评价是不一样的。小分子化学药比较容易评估和分析，因此希望把它变得更加一致。大分子生物药在研发、生产、存储、使用等环节可变因素很多，不同的流程、不同的工艺、不同的外部环境等都会导致生物药有较大的差异，因此生物药要达到一致会困难一些。但这也是科技发展的过程，我们必须建立一套质量评价的方法，来对大分子生物药进行分析和评估，看看哪些药品是可靠的、哪些是有风险的。现在，国家的管理规范以及相关的科学技术正在完善。”陶立波介绍，同时，他也期待能有更多疗效相同/相近的胰岛素生物类似药进入临床，为更多患者带来疗效和经济的双提升。
无论是胰岛素类似物的生物原研药，还是生物类似药，当前都已经进入药品消费市场。记者发现，因为仿制药的价格较为便宜，有的患者提出将此前使用的原研药替换为仿制药，甚至有些患者自行换药。“一般患者认为药物名字一样，都叫胰岛素，就自己随便换了。这很有可能会影响病情的稳定。”陆菊明提示，并不是所有患者都能耐受药物的更换，胰岛素类似物生产门槛高、使用要求严，医院和医生对其使用非常重视。“多年临床经验提示，患者替换使用胰岛素类似物，一定要到医院，由医生帮助其做出判断，调整用药剂量乃至监测方案，保证用药安全。”北京大学第一医院药学部副主任药师赵宁也有类似的观点，“控制血糖和控制血压相似，需要医务人员不断帮助患者调整更合适的治疗方案。作为患者而言，应该严格按照医嘱用药。”资料显示，2018年5月美国报道了一个相关案例，一名患者擅自将治疗方案中的胰岛素类似物替换为生物类似药后，出现严重的高血糖，随机血糖值升高近1倍。在医生重新调整胰岛素产品和剂量后，患者血糖才恢复正常。该案例提示，胰岛素类药物的替换一定要谨遵医嘱。除此之外，业内专家提醒，不同类型、品种的胰岛素之间也不可以随意相互替换。
除了价格因素，胰岛素类似物的给药方式、包装包材、储存方式等都已经成为临床专家、糖尿病患者选择用药的重要参考因素。这些外部条件决定着胰岛素类似物的稳定性、有效性以及患者的耐受性。“胰岛素使用并不是简单的用药。”陶立波提出，想让其达到预计的治疗效果，必须设计一个整体的解决方案，包括其包装、储存、监测等。稍有不慎，易导致一些副作用、不良反应的发生，如低血糖、局部水肿等。
胰岛素给药方式非常特殊，一般由患者自行完成注射给药。陶立波回忆：“胰岛素需要注射给药。最早的时候，患者基本都要到医院，请护士帮忙注射。从经济学角度来看，注射胰岛素需要跑到医院挂个号找护士注射，注射完还要观察一下有没有不良反应，半天时间就花掉了。”随着科技的进步，现在患者可以在家中自行完成注射，疗效方面没有太大差别，但是社会资源的节约、相关成本的降低非常明显。
由于胰岛素使用脱离了医院环境，因此其给药装置（即注射装置）设计的科学性、安全性就显得至关重要。有研究表明，注射装置导致的不良事件，是胰岛素类似物不良事件的重要成因。同时，胰岛素治疗特别讲求个体化，有人一天需要注射10个单位，有人需要注射20个单位、30个单位，用量变化很大，因人而异，因此对于注射装置的精准性要求极高。陆菊明对记者说：“胰岛素的注射装置特别关键，就像是打靶，子弹可以，但枪不行，也打不出去，或者打不准。目前，正在使用的胰岛素笔可以说是很大的进步，基本可以实现患者的用药需求。注射量准、操作简单、一目了然，更重要的是注射时患者不适感降低很多。”
“临床中经常会遇到这样的患者，拿着药跟医生说，这个药吃了后好像不起作用。仔细一问，其实是取药后没有按照规定条件储存和使用所致。”说起日常用药的细节，赵宁给出了很多专业建议。胰岛素类似物与化学药不同，属于生物制药，对于温度、效期的要求非常严格。处方之后，必须由医生、药师或者护士进行用药交代、患者教育，患者则必须按照医嘱储存、使用药物。
自2018年年底至今，国家组织药品集中采购已经成为常态化工作。到目前为止的多批国家集采主要聚焦于化学药领域，实现了降低药品价格、提高用药质量、促进产业升级等多重效应。国家组织药品集采有其重要意义，有助于实现药品价格的“腾笼换鸟”，把一些老药的价格降下来，腾出来的空间给一些更新的、性价比更高的、疗效更好的药品。2020年，国家医疗保障局党组书记、局长胡静林在第6期《求是》杂志上发表署名文章《奋力解除全体人民的疾病医疗后顾之忧》，其中提出“要建立带量采购为原则、不带量采购是例外的招采政策体系”。2020年7月，国家医疗保障局组织召开座谈会，就生物制品（含胰岛素）和中成药集中采购工作听取专家意见和建议，研究完善相关领域采购政策，推进采购方式改革。胰岛素类药物在糖尿病治疗中有着广泛的应用，实施胰岛素带量采购符合医保“战略性购买”的要求。胰岛素作为生物药，其结构与化学药相比更为复杂，其临床有效性、安全性很大程度上受基因构建、生产工艺、杂质等复杂因素影响，无法以通过仿制药一致性评价作为其实施带量采购的质量标准。此外，患者依从性较强，不同厂家产品替代、同厂家不同产品替代等均需要在专业医生指导下进行。这些特点为带量采购工作提出了新的要求和挑战。湖北省武汉市带量采购试点不仅积累了宝贵的经验，也为制定全国范围内胰岛素集中带量采购的政策顶层设计提供了借鉴。基于此，陶立波提出，“国家组织胰岛素等生物制品的集采，也有个关键前提，就是必须制订一个行业认可的、科学合理的生物类似药可替代性证明方案，让临床能够放心使用。此外，产品安全性和临床替代过程均需要密切关注，在制定带量采购相关规则时，需要兼顾市场竞争程度和产品安全性，寻找有效的平衡点。”目前，生物类似药对原研或参比药的临床替代尚未在全球达成共识，国内正在探索针对生物制药（含胰岛素）和中成药等复杂药品的可替代性证明路径，也就是一致性评价路径，相信这一科学、有效的路径会很快到来。国家组织药品集中采购和使用工作开展之后，对于药学服务提出更高的要求，除了安全性、有效性外，经济性也成为临床用药必须考虑的重要因素。作为药学人员，赵宁有着自己的职业期待，“在国家组织药品集采的大背景下，药学服务转型升级进一步提速。药师正在不断拓展精细化药学服务，力求通过循证医学证据、药学知识科普宣传，提升临床医生合理用药水平，更好地保障群众用药安全，促进药物回归临床价值、更好地发挥疗效作用。”
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